胰腺癌靶向治疗中让人苦恼的Ras基因

Ras基因突变在胰腺癌中所占的比例为90%,寻找Ras基因抑制剂的任务迫在眉睫,尽管科学家都在努力寻找,但是结果却不太理想。
KRAS是Ras基因家族的成员,编码一种膜结合蛋白,同时具有GTP酶活性。受外源信号刺激,如表皮生长因子受体(EGFR),Ras蛋白释放GDP转变为GTP,转变为活化状态,同时激活下游的信号转导蛋白,如Raf、MAP2K、MAPK和PI3K-Akt。KRAS基因突变最常见的是在密码子12、13和61。KRAS基因的突变导致ras蛋白GTP酶功能受损,使ras蛋白一直处于活化状态,持续作用于下游各信号传导途径,使细胞发生转化,增生失控,最后恶变。有文献报道一种肽疫苗作为胰腺癌病人的辅助治疗,可以激活免疫杀灭突变ras基因编码蛋白。此外实验联合应用粒-巨噬细胞集落刺激因子或白介素2对胰腺癌病人进行治疗,在Ⅰ-Ⅱ期临床实验结果是令人惊喜的。Ras蛋白作为细胞浆前体蛋白,发挥全部生物学活性需要翻译后修饰,包括异戊二烯化、蛋白水解、羟甲基化和棕榈化。其中异戊二烯化由法尼基转移酶介导。Tipifarnib(法尼基转移酶抑制剂,FTI)联合吉西他滨治疗胰腺癌,在Ⅲ期临床试验中的结果令人失望。Ras蛋白在FTI存在条件下可被二牛龙牛儿基转移酶I(GGTase酶)二牛龙牛儿化部分解释了这项实验结果。同时FTI很大程度依赖阻滞细胞周期发挥作用,相反的是吉西他滨需要正常细胞周期进程发挥作用。为此一种FTase酶和GGTase酶双重抑制剂L-778、123联合放疗治疗局部进展型胰腺癌进行了Ⅰ期临床实验,但由于药物的心脏毒性不得不停止研发。另一种FTase酶和GGTase酶双重抑制剂Antroquinonol的Ⅰ期临床实验,安全性和初步的有效性得到了证实,现在正在进行Ⅱ期临床实验,其进一步的有效性和安全性,还有待提供更多证据。其他进入临床早期试验阶段的药物有Romidepsin,一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以抑制ras蛋白介导的信号转导从而引起细胞周期阻滞。法尼基硫代水杨酸干扰Ras蛋白与其膜结合位点结合。这些化合物同吉西他滨联用似乎有一定的临床作用,但还需进一步深入研究。其他针对Ras信号通路的治疗还包括RNA定向基因沉默技术,例如反义治疗和RNA干扰。反义治疗通过碱基互补配对的方式结合、抑制或破坏目的基因结构及其表达的核酸分子。在Ⅱ期临床试验用反义抑制剂ISIS-2503联合吉西他滨治疗的早期和已有转移灶的胰腺癌病人显示出10.4% 的有效率,平均存活6.6个月。然而随着ISIS-3521和Oblimersen治疗肺癌和黑色素瘤失败,研究者对这种治疗的热情也渐渐消失。还有一种方法是RNA干扰,包括构建小型干扰RNA作用于特定的目标mRNA。这些siRNAs与一些蛋白复合物结合,包括核糖核酸内切酶。这些复合物识别互补的mRNA使其裂解或阻断其翻译。这项技术虽然在体内和体外试验被证明是行之有效的但仍需临床进一步检验其可行性。