对规范性制剂研制的了解和参考

中药外敷属于中医外治法的范畴,流传悠久,用途广泛,尤其是在中医伤骨科、中医外科使用最广,疗效卓著,使用简便,很受医、患者赏识。过去医者都为自制,无一定的规范性标准、要求等。后中药厂、中药店、中医院的自制剂(包括外敷、内服)逐步纳入了药政部门的规范管理,但常人对此却缺乏一定的了解。现转帖于此,供大家了解、参考。
《安徽省医疗机构制剂技术规范培训班》现场咨询问题解答

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1、卫生部、省卫生厅(或中医药管理局)制定预防甲流(或手足口病)防治方案中处方,医院如何办理制剂手续?

【答】:根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)第三条“医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。”对于卫生部等部门制定预防甲流防治方案中处方,不属于医疗机构制剂管理范畴。医院如需配制要按照卫生部门的要求调配。


2、医院制剂室如何办理其他医院正在生产的制剂(已获制剂批文);其他省某医院制剂,我们如何办制剂批文手续?

【答】:对于其他医院正在生产或配制的制剂,可以申请注册,但要符合《医疗机构制剂注册管理办法》要求,而且处方要有合法来源。


3、经典名方包括哪些医药著作,举例说明。

【答】:国家食品药品监督管理局于2008年1月7日《关于印发中药注册管理补充规定的通知》(国食药监注【2008】3号)文中,对于来源于古代经典名方的中药复方制剂定义为:目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂,并规定该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。

到目前为止,该目录国家局还没有正式公开发布。所以在《安徽省医疗机构制剂研究技术指导原则》中没有提出参考国家局制定的目录,但申报单位可以参考国家局对古代经典名方的定义查询名方,我们在审评中需要请专家来认定名方。


4、我们在做巴布膏研究时,部分特殊的包装材料,如:无纺布,厂家均没有注册证,这种材料可不可以用?如不可用,那如何做呢?

【答】:巴布膏的背衬材料无纺布属于医疗器械,购买的无纺布应是合法批准的,有医疗器械注册号,需提供生产无纺布的企业资质文件。


5、由中药糊剂改为巴布膏剂是否需报13-17号资料(注:提取工艺发生改变,由直接打粉改为醇提,原糊剂已有批准文号)?

【答】:提取工艺发生改变,由直接打粉改为醇提,属于工艺有质的改变,这种改变使原组方中治疗疾病的物质基础发生了明显改变,需要报送13-17号资料。如果新剂型的皮肤刺激性、皮肤过敏性以及皮肤急性毒性试验结果未见明显毒性反应的外用制剂,可免报长期毒性试验,即免报15号资料,但下列情况之一者需报送资料项目14、15:

(1)处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材;

(2)处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌;

(3)处方中的药味用量超过药品标准规定的。


6、我们在丸剂的研究中,部分辅料,如:蜂蜜、白砂糖,只有食用级,没药用级的,可不可以用?能直接从超市采购吗?

【答】:蜂蜜、白砂糖可以采用食用级的,购买时应该索取生产企业的资质文件、销售发票、出厂检验报告书等证明文件。超市中购买的很难索取这些文件。

7、对有批准文号的品种,拟将有糖颗粒改为无糖颗粒,需要做哪些研究,报送哪些资料?

【答】:有糖颗粒改成无糖颗粒,属于改变药品规格,按补充申请申报。需要提供原有糖颗粒的批准文件,无糖颗粒研究的相关证明性文件、修订的说明书和标签样稿、药学研究资料,并生产三批中试样品。


8、对有批准文号的品种,拟改变剂型,需要做哪些研究,报送哪些资料?

【答】:应提供1-17号资料。根据具体品种的处方组成及改变情况,如符合《安徽省医疗机构制剂研究技术指导原则》中减免的条件,可申请部分资料减免。


9、对有批准文号的品种,拟提高质量标准,需报送哪些资料?若我们想在有糖变无糖或改剂型的同时,提高质量标准,是否可行?若可行应报哪些资料?

【答】:涉及质量标准提高,需报送资料项目7、8、9、10。

如果涉及工艺的改变,质量标准都要重新完善,制定的质量标准应能控制产品的质量,根据完善后的质量标准进行稳定性研究,确定改变工艺后的制剂有效期。


10、药品命名原则中,可以用功能,不能暗示疗效,那功能和疗效如何区分?

【答】:功能是指药物主要的作用,比如“化痰”、“生精”、“健脾”。这里的疗效指药物治疗具体疾病的效果,比如“降压”、“控糖”等字样。

另外前者多用中医的主治功能语言表述,后者多是现代的功能语言表述。


11、“瑶君康”为祖传秘方,近两年以保健品的模式被用于戒毒,主要用于阿片类吸毒人群,据介绍效果较明显。现欲申报为中药制剂,取得医院批准文号,并在湖南中医研究院做了大量的研究。

(1)在我省申报医院制剂,须办理哪些手续?如何申请临床研究?须具备哪些资料?

【答】:可以在有戒毒科的医院申报制剂,按照《医疗机构制剂注册管理办法》(试行) 附件一的要求提供资料;

(2)先期的研究资料可否作为研究资料上报?

【答】:先期的研究资料可根据情况作为参考资料;

(3)作为特殊药品,可否在省内调剂使用?

【答】:根据该品种在临床使用情况如是否安全有效、质量稳定等再判定能否在省内有戒毒科的医院调剂使用;

(4)在外省市使用的病例可否作为临床病例?

【答】:外省使用的病例根据情况可作为临床参考资料。


12、上感颗粒剂为我院的传统制剂,有20多年的临床使用历史,被证明为安全、有效。因以前处方为中西药复方制剂,现以纯中药制剂申报,大部分资料已完成,需60例左右临床病例,请问:

(1)以前的使用证明可否用?

【答】:以前的使用证明可以说明该品种演变的历史情况;

(2)是否该处方的临床病例(60例左右)?

【答】:以前为中西药复方制剂,现申报的为纯中药制剂,治疗疾病的物质基础已经改变,故原病例不能作为现申报品种的临床病例;

(3)是否以前制剂临床使用病例(申报前)?

【答】:如以前制剂处方与现在申报品种的处方一致,以前制剂临床使用病例可以作为申报品种的临床使用病例。


13、金咽茶为我院的传统制剂,为袋泡茶剂型,以何种方式灭菌最理想?

【答】:袋泡茶的制备过程一般是将处方中各药味粉碎成粗粉后装入纸袋,需要对粗粉进行灭菌,建议参照05版中国药典一部附录ⅩⅥ灭菌法中要求,根据品种情况及需要达到的灭菌效果进行灭菌前后微生物限度和产品质量对比试验研究,确定有效的灭菌工艺。


14、请问原药材粉末不能用紫外线消毒,应该用哪些消毒法?

【答】:由于紫外线灭菌穿透作用微弱,且对酵母特别是霉菌杀菌力较弱,主要用于空气灭菌和表面灭菌,因此原药材粉末不适宜采用紫外灭菌。

因不同药材中所含药物成分、污染物不同,制剂剂型对卫生学的要求也不同,比如,用于烧伤或严重创伤的外用制剂要求做无菌检查,口服制剂做微生物限度检查,所以建议参照05版中国药典一部附录ⅩⅥ灭菌法中要求,根据品种情况及需要达到的灭菌效果进行灭菌工艺研究,同时考虑制剂室的生产设备情况。


15、申报资料中要求临床病历不得少于60例,而我院推拿科、皮肤科大多数病人以门诊为主,不需住院,也只有门诊病历,在申报中门诊病历是否符合要求?

【答】:中药制剂如有5年使用历史申请免药效毒理和临床研究,需要提供50例以上的原始病历备查。临床有些病种确实很难收集到住院病历,所以门诊病历也是可以的。因门诊病历中对品种疗效、安全性的信息量非常少,建议尽量提供住院病历,这样更有说服力。


16、申报资料免报条件中指出,处方在本医疗机构具有5年以上使用历史的中药制剂可以免报资料项目13-17。我院的科室,如:肝病科、骨科、肿瘤科都有使用5年以上的经验方。如做临床研究生产的中药制剂在临床使用,制成的品种放在药房发放给病人。药监部门检查时,常把它当做假药处理,请问这与临床使用5年的历史是否矛盾?

【答】:《医疗机构制剂注册管理办法》附件一“二、说明”5.中,是指“该处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的中药制剂,可免报资料项13-17”。所以应是处方使用五年,法规中没说制剂使用5年。故医疗机构制剂应经过注册批准后进行配制才是合法的。但有些品种在制剂整顿前就有配制的历史了,所以有些医疗机构提供的病历中有制剂使用的记录。


17、在由经验方的汤剂改为丸剂的过程中,一剂药物的汤剂量以1000g为单位,在制备丸剂时,得不到1000的丸剂,这样是否符合规定?

【答】:一剂药物应是指汤剂一天服用的药材剂量。如一剂药物的汤剂,在制备丸剂时,应是丸剂一天服用的药材剂量。

而制剂处方剂量与制成总量体现了单位制剂中所含有的原药材剂量应是固定的。制剂处方剂量、制成总量和每次服用的制剂量固定的前提下,就能保证每次服用的原药材的剂量是一致的。而实际生产中可能会有损耗,这是成品率的问题,每批产品的成品率虽然不同,但按制剂处方投料,按固定的制剂用量服用,成品率的高低是不会影响到我们每次服用的原药材量。


18、丸剂的生粉灭菌,每100kg左右需要什么设备起到灭菌作用?丸剂在制备中需要干燥,那么生粉是否需要再灭菌?

【答】:因不同药材中所含药物成分、污染物不同,所以建议参照05版中国药典一部附录ⅩⅥ灭菌法中要求,根据品种具体情况及需要达到的灭菌效果进行灭菌工艺研究,确定灭菌方法和使用的设备大小,并没有统一的规定。生粉灭菌后的制备过程中应在符合净化要求的制剂室规范生产,一般不需要再次灭菌了,当然还应进行成品的微生物限度检查。


19、药物制剂生产中都有损失,怎么计算物料平衡?如处方1000g中药饮片,粉碎中有损失,就不能生产1000g水丸。申报处方应该写多少药材量?

【答】:物料平衡和成品率是两个概念。这里的不能生产1000g水丸涉及到的是成品率的问题,成品率应该是成品量除以理论制成总量。

粉碎中有损失,在整个配制过程中都会有损失。在实际生产中,有些是按饮片投料,有些是按粉碎后生粉投料。相对来说,按粉碎后生粉投料更为准确。但实际生产中,很多是按饮片投料,这就要考察一个出粉率的问题,如果出粉率太低,就会造成投料的不准确率加大,导致服用的成品中原药材量比处方中的原药材量少很多,即服用剂量下降,会影响到临床的疗效。如果药材是煎煮投料的话,用饮片投料就不存在投料不准的问题。

处方为1000g中药饮片,如是全生粉制成的水丸,制剂处方还是应该制成1000g水丸,实际生产中应尽量保证投料的准确。


20、中药饮片销售发票是否可以不提供。医院采购中药饮片要入财务账目,原始发票不允许抽出,并且中药制剂生产用的饮片也只有医院采购中药饮片的一小部分。

【答】:证明性文件是提供发票的复印件,不需要抽出原始发票,但申报单位应事先将原始发票找到备查。


21、有些制剂原料购不到药准字的,如:聚氧乙烯烷基醚,又名:平平加。

【答】:聚氧乙烯烷基醚为药用辅料,是一种非离子表面活性剂,在制药工业中主要作为乳化剂、润湿剂、增溶剂、分散剂。药用辅料使用应依据《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》、以及国家食品药品监督管理局“关于药用辅料质量标准问题的复函”(食药监注函[2003]4号)同时可参考《浙江省药用辅料使用管理暂行规定》。应遵循以下原则:

(1)药品生产企业应使用经国家或省食品药品监督管理部门批准,持有药用辅料批准文号的辅料,并对药品生产中使用的辅料质量负责。

(2)已有国家或地方批准文号的药用辅料,药品生产企业必须采购有批准文号的药用辅料用于药品生产。如有批准文号的药用辅料市场上确无供应,企业采购未取得药用辅料批准文号的辅料,首批使用前应送市级(含)以上药品检验所按国家或地方药用标准检验,检验合格后方可用于药品生产。

(3)采购没有国家或地方药用标准,执行企业标准的药用辅料,首批使用前应送市级(含)以上药检所检验合格后,方可用于药品生产。

(4)无批准文号、无药用标准又没有药用历史的辅料以及我国未生产过的药用辅料,按新辅料有关规定申报,待国家局注册批准后方可用于药品生产。


22、中药汤剂可否报制剂品种?在临床上作为合剂使用?

【答】:临床上将药材煎煮成汤剂服用,这里的汤剂不属于制剂剂型。医疗机构可以将汤剂的处方整理后研究制成合剂这种剂型申报制剂品种。


23、医疗机构能否利用生产企业的生产环境,作为制剂配制环境,实施产品再注册(医疗机构与厂合作)?

【答】:如果是医疗机构中药制剂可以申请委托配制,委托配制属于补充申请,这种情况可以同时办理再注册申请。


24、制剂再注册产品,将来转化为“国药准字”报批可有帮助?

【答】:这要根据所申报品种的研究基础决定。申请“国药准字”号应根据具体品种情况按申报类别按相应的技术要求提供资料,原有的研究资料符合这些技术要求就可以用。一般医疗机构再注册的技术要求比“国药准字”药的技术要求低很多。


25、人工肾透析液(固体)申报材料咨询?(准备哪些材料,能否提供范本)

【答】:人工肾透析液属于医疗器械产品,不能作为医疗机构制剂申报。


26、医院制剂再注册,除了医疗机构制剂注册管理办法中的4项内容材料外,还需要补充哪些材料?

【答】:医院制剂再注册,按照《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)中附件三的要求提供再注册资料。


27、医院制剂注册到期后,如未及时再注册,现要再注册,则需要申报哪些资料才能注册?

【答】:根据《医疗机构制剂注册管理办法》的要求,医疗机构制剂批准文号的有效期为3年,有效期届满需要继续配制的,申请人应当在有效期届满前3个月提出再注册申请。未在规定时间内提出再申请注册的,药监部门不予批准再注册,并注销该制剂批准文号。为了贯彻落实《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》,对于中药制剂如未及时再注册,现在要再注册,可以按照《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)附件三的要求提供资料申请再注册。


28、受理后,专家现场审评主要查看哪些内容,有没有相关目录?

【答】:专家审评会上申报单位应提供两套申报资料、全套原始资料(包括临床病例)、证明性文件资料、品种实样;申报单位介绍上会品种研发背景、立题目的及依据、各项试验研究及结果。


29、已知某中药制剂临床有效,××为该制剂中的有效单体成分,百分含量已知。请问:若比较该制剂与××的药效学差异,××的给药剂量如何确定?

【答】:首先应根据制剂在临床应用的时间(如已5年以上)以及安全性情况作为参考,如果该制剂安全有效,则可以该品种的临床有效剂量作为中剂量组,然后按一定比例设计低与高剂量组。具体人与动物的剂量设定要按临床人与不同动物的体表面积进行折算。


30、中药制剂一般毒性较小。在急毒或长毒试验设计时,高剂量组剂量如何确定?

【答】:(1)在检测某药物的急性毒性(LD50)时,首先应检测该制剂的最高致死剂量与最小100%致死剂量,然后以最高致死剂量设定为低剂量组、以最小100%致死剂量组设定为高剂量组,在此剂量区间按一定比例设定不同剂量组,共设10个不同剂量组。

(2)如果制剂毒性小,检测不出LD50,则应检测动物的最大耐受量与最大给药量。

(3)在进行长毒试验设计时,应该参考LD50与药效学试验的结果,一般以药效学试验的高剂量组设定为长毒试验的低剂量组,然后再按一定比例设定高剂量组,原则上高剂量组应使动物产生明显的毒性反应,甚至可引起少量动物死亡,在高、低剂量之间再设一个中剂量组。


31、阳性对照组与治疗组的给药途径能否不一致?

【答】:一般来说,阳性药物对照组与试验药物组的给药途径应该一致。


32、对于申报医院制剂过程中,对病历有何具体的要求?

【答】:提供的临床病例应真实可信,应支持拟定的功能主治或适应症;如中药制剂申请免报临床,提供的病历应体现处方在本医疗机构使用5年的历史,还应在第5号资料中将病历资料整理后列表总结。


33、临床上已使用五年以上的汤剂,做出其他剂型,需不需要做长毒?

【答】:处方中如涉及毒性药、十八反十九畏配伍禁忌、药味用量超过标准规定的,经专家评审认为存在安全性隐患的需要做长毒试验。


34、对于工艺研究过程中,添加辅料量时,由于每个批次出膏率的不同,这时添加辅料的量可以用适量来表示,还是精确到一定范围内?

【答】:中药制剂的出膏率不同,辅料量可以有一定范围,比如一个制剂处方中写500g辅料,实际生产中在500g上下波动是合理的。如果写适量,这个范围就大了。保证工艺参数的相对稳定是保证制剂质量的一个重要指标,所以在【制法】中还是要将所用辅料的量标注清楚。


35、硫酸钙作为药用辅料,在制剂中应用,其用量有没有规定,如:用量不得超过多少?

【答】:硫酸钙作为药用辅料,在制剂中用量通常可根据在制剂中用途而确定。一般认为该品种是安全的,但有报道过量粉尘吸入,易发生呼吸道阻塞。经查,FDA规定硫酸钙口服一次最大用量443mg。


36、如有一中药传统方,进行医院制剂申报批准后,可否再按新药申报?药学部分研究内容资料可否重复用于新药药学申报?

【答】:可以再按新药申报,如新药批准上市后,该品种就不能继续在医疗机构配制了。已有的研究资料符合新药的技术要求,是可以用的。


37、6.2类中药新药申报临床已获批件,临床试验已基本完成,因报生产周期太长,可否进行医院制剂申报,原先在医院使用资料内容可否共享?

【答】:可以按医疗机构制剂申报,如新药批准上市后,该品种就不能继续在医疗机构配制了。资料内容可以共享,但应按医疗机构制剂申报资料项目及技术要求整理资料。


38、在申报新药的药效学试验中,若涉及有体外实验,请问是否可以从每组中选择3-4个样本进行,还是每组中的各个样本均需检测?

【答】:如果要进行体外样本的检测,样本的检测数应按统计学的要求进行。


39、请问申报新药的药效学研究实验原始资料的具体书写要求,是否有固定的模板或规定遵循?

【答】:申报新药的药效学研究实验原始资料的记录应该包括:参加试验的人员、时间、地点、一般条件(温、湿度)、动物来源(注明合格证号)、试剂、药品(注明生产厂家、批号)、仪器(注明生产厂家、型号)、方法、结果等。

药品实验研究原始资料的具体书写要求请查询国家食品药品监督管理局网站(http://www.sfda.gov.cn)国药管安[2000]1号文:关于印发《药品研究实验记录暂行规定》的通知和国食药监注[2008]255号文:关于印发药品注册现场核查管理规定的通知。


40、希望能将药品出口信息咨询引入安徽省医药技术创新公共服务平台建设中,创立4+1模式,促进安徽中小药企的药品出口,不仅仅搞技术创新,争取在几年内有一批能出口创汇的仿制药上市。

【答】:我们正在寻找了解药品出口信息的单位或协会加入平台建设中,为安徽药企提供咨询服务。