优化抗生素治疗

抗生素合理应用原则的延伸和发展
新药开发总是滞后于耐药的增加


抗生素合理应用作为抗菌治疗的基本原则,虽然一直反复被强调,但是总体上并未收到预期效果。在我国抗生素应用混乱和滥用现象十分严重,原因涉及教育、管理和政策法规等许多方面的缺陷和失误,已引起普遍关注。
抗生素不合理应用,细菌耐药率上升、多药耐药和泛耐药菌株出现,呼唤人们寻找和研发新的抗生素。但是,新药开发总是滞后于耐药的增加,而随着新药开发难度加大,投入和风险增加,近年来国际上新抗生素开发的步伐明显放慢。另一方面,感染性疾病依然是重要的健康威胁,新出现的感染包括耐药菌感染正成为人类面临的新挑战。
目前我们所面临的窘境:细菌耐药使抗生素失去作用,但细菌性感染仍然在肆虐,迫切需要有效的治疗,开发抗生素又是“远水难救近火”。此外,医疗费用上涨正成为民众和政府不堪承受的重负,这其中抗生素的医疗费用占据很高比重,在我国和很多发展中国家尤其如此。怎么办?办法之一就是把现有抗生素用得更加有效,更能避害趋利。在这样的背景下,提出了优化抗生素治疗的概念和策略。
优化抗生素治疗:2RDM原则
Qwens Jr.RC等主编的《优化抗生素治疗临床实践:概念和策略》(纽约:Marcel Dekker出版社)作为《感染性疾病与治疗》系列丛书第33卷于2005年出版,由多学科著名专家对优化抗生素治疗作了较为全面的论述。同年4月新英格兰医学杂志刊出了对该书的简短评述和推介。虽然尚没有关于抗生素优化治疗的完整或公认表述,但毫无疑问,抗生素优化治疗是抗生素合理应用在耐药时代的延伸和发展。
戴自英教授在其主编的《实用抗菌药物学》(上海科学技术出版社,1998)对抗生素合理应用的表述是:在明确指征下选用适宜的抗菌药物,并采用适当的剂量和疗程以达到杀灭致病微生物和控制感染的目的,同时采用各种相应措施以增强患者免疫力和防止各种不良反应的发生。
优化抗菌治疗治疗需要强调的不仅是选用适宜药物,而且是优选药物,并且根据药动学/药效学(PK/PD)原理,优化给药方案(剂量及其分配、疗程),其目标除改善疗效外,还要求防止和减少耐药,以及节约费用。近年来有一些关于抗生素合理应用的简约表述,如“3R”原则:Right patient(合适的有指征的病人),Right antibiotic(合适的抗生素)和Right time(合适的时间即早期治疗和适当的疗程);还有所谓“3D”原则rug(药物),Dose(剂量)和Duration(疗程)。如果我们将这些加以整合,加上现在强调的新目标即改善疗效和减少耐药,那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM:即Right patient(有指征的病人),Right antibiotic(合适的抗生素),Dose(适当而足够的剂量和给药次数),Duration(合适的疗程),Maximal outcome(尽可能好的疗效),Minimal resistance(尽可能低的耐药)。倘若达到上述要求,医疗费用自然降低。
优化抗生素治疗的重要理论依据是抗生素药动学/药效学(PK/PD)研究的成果。意大利的一项研究显示,按PK/PD调整治疗方案组与未按PK/PD用药组的失败率分别为17.5%和31.9%,病死率分别为4.9%和10.1%,平均住院时间分别为11天和16天,统计学均有显著性差异。临床上对每一例病人都进行PK参数测定在操作上有困难。目前已提出一种称为Monte Carlo模拟试验的方法,收集1000~10000例血药浓度和最低抑菌浓度(MIC)变化数据,应用计算机进行模拟,并将其进行各种组合,计算出获得抗菌药物有效性的条件,例如获得T>MIC%达到某种设定和希望值的概率。目前已经给出治疗医院获得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率,可供临床参考。
优化抗生素治疗:到位而不能越位
优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率。其要点包括:①正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握。②充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等)。③参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当(appropriate)和足够(adequate)。抗生素应用所谓“能用简单的就不用高档的,能用窄谱的就不用广谱的,能口服的就不用注射的”,这种提法对防止滥用可以有一定的积极意义,但作为治疗原则是不全面的。我们提倡抗生素治疗应该是“到位而不越位”。
优化抗生素治疗在实践上需要可以操作的措施和办法,为此目前提出若干策略,如转换治疗、循环治疗、抗生素干预、降阶梯治疗以及短程治疗等。有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据,观点趋于一致,完全可以在临床推广。循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究。近年来令人瞩目的是短程治疗策略,已有研究表明,呼吸喹诺酮类治疗慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)3-5天疗程和社区获得性肺炎5天疗程与标准7-10天疗程一样有效,而暴露于抗生素的时间缩短,有助于减少耐药。对于通常认为最难治疗的呼吸机相关肺炎,欧洲的一项多中心研究表明,只要不是铜绿假单胞菌等非发酵菌感染,8天疗程与15天疗程疗效相当,病死率分别为18.8%和17.2%,复发率分别为28.9%和26.0%,而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组(13.1天对8.7天,P<0.001),其后发现多耐药G-杆菌感染的频率显著减少(42.5%对62.0%,P=0.04)。短程治疗与标准化疗一样有效,更重要的是减少多耐药菌的出现,无须担心疗程不适导致复发。
优化抗生素治疗给我们带来新的希望和期待,更需要我们深入研究和实践