IgA 肾病( IgA nephropathy) 属原发性肾脏疾病,以免疫球蛋白IgA 和补体,沉积于肾小球系膜区,具有共同免疫病理特征,是世界上最常见的慢性肾病。IgA肾病是以肉眼血尿或镜下血尿的发作为特点,常伴腰酸、腰痛、乏力等兼症。目前认为西医机体的免疫功能障碍、细胞因子和炎症介质作用、肾脏血液动力学异常、凝血功能障碍以及遗传因素均参与了系膜增殖性肾炎的发病及病理损害,所导致的肾脏硬化与纤维化是各种肾病发展至尿毒症的共同病理表现,其根本原因是细胞外基质(ECM) 的过度积聚。但是尚缺乏对凝血纤溶系统与细胞外基质调控系统各个不同组分在IgA 肾病进展中致病作用的系统认识。近年来中医界广泛开展了肾穿刺活检中医药在控制血尿、保护肾功能等方面取得了很好疗效,对其病因病机也有了进一步认识。
1 对病理机制的认识
中医文献并无IgA 肾病这一名称,中医根据本病的临床表现,以反复发作肉眼血尿、镜下血尿为主的归于尿血范畴;以水肿、蛋白尿为主要临床表现时,归于水肿范畴;当发展到肾功能不全尿毒症时,归于虚劳、关格、癃闭等病证范畴; IgA 肾病必须经过肾穿刺活检,进行免疫病理检查明确诊断。概而言之IgA 肾病是属于本虚标实的病症,内外合邪为本病的病因所在。
111 阴虚内热是IgA 肾病的主要病机:人体素质的强弱、阴阳的偏盛偏衰决定着人体对致病因素的易感性和病机证候的倾向性。本病病位在肾,属本虚标实之症,本虚责之阴虚、气虚,而以阴虚为病根,肾阴虚始终贯穿于IgA 肾病全过程,阴虚内热,络伤出血为主要发病机理,阴精亏虚,脏腑不荣,外受客邪为外在因素,外邪入侵与虚热同气相求、相互助长,使热邪炽盛,循经伤及肾络出现血尿。素体阴虚,肾阴不足,水不涵木,易出现肝肾阴虚征象,阴精耗损久必伤气,进而形成气阴两虚之候,临床上肝肾阴虚及气阴两虚证候是IgA肾病血尿出现最为普遍的证候。此外“, 阴阳互根”,阴虚日久多累及阳,往往又会导致肾阴阳两虚证的出现,肾阳虚不能温煦脾阳,进而相继出现脾肾气阳俱虚症。临床观察IgA 肾病血尿慢性迁延期后期,机体虚弱已极,多以脾肾阴阳两虚证表现明显,出现肾功不全,贫血,此时多出现预后不良。故IgA 肾病中医证型的转归多呈现阴虚→气阴两虚→阴阳两虚的过程。
112 湿热毒邪、瘀血是IgA 肾病诱发及加重的因素:湿热毒邪是IgA 肾病诱发的外在因素,同时也是IgA肾病的病理产物,湿热毒邪与IgA 肾病的病情活动有关,是加重病情的重要因素。IgA 肾病主要是由于先天禀赋不足,复感风湿热毒而发病。患者为阴虚之体,阴虚火盛,又感受风热热毒邪,从而内外之热相搏,移热于肾,下迫膀胱,以致热毒燔灼肾络,血渗于尿中而见血尿。IgA 肾病的发病、病情反复,常与呼吸道或胃肠道感染密切相关,现代研究表明,湿热毒邪是影响肾小球疾病病程的主要病理因素,湿热影响IgA 肾病的预后及转归,而湿热病理的基础是免疫反应,湿热可能标志细胞因子及炎症介质的活跃,在疾病的始发阶段是免疫复合物在肾脏不断沉积,直接损害肾小球,在此基础上,通过细胞因子及炎症介质的参与,最终导致肾小球损伤和产生临床症状[1 ] 。瘀血是瘀血亦被认为是IgA 肾病病情变化、发展的主要病理因素。血尿为离经之血随尿而泄所致,正如唐容川所指“离经之血,虽清血鲜血,亦是瘀血”。时振声认为血尿是IgA 肾病最常见症状,而出血多有瘀滞,瘀血阻络,血不循经则尿血不止,认为“既已尿血则必有瘀滞”[2 ] 。其瘀血的形成有虚、实两端:一是因虚致瘀是形成瘀血的始动因素, IgA 肾病血尿患者素体阴虚,阴亏水乏,相火偏亢,煎熬阴液,则血液凝聚,瘀阻难行;二是湿热毒邪是加重瘀血的继发因素,湿热粘腻重着,最易阻碍气机,妨碍血行,湿热伤阴耗气,血行迟缓无力而致瘀血形成。瘀血既成每与湿热胶着一处,二者相互影响,使病情加重。
113 肾是IgA 肾病血尿病发的病位:肾脏由丰富的毛细血管组成,病变发生容易出现血脉损伤,气血运行不畅而致血脉瘀滞。IgA 肾病从发病之初即以肾为其病变中心,日久入血继则出现血的运行失常而形成血瘀。肾活检给肾脏局部瘀血证提供了微观辨证依据, IgA肾病病理检查存在系膜免疫复合物的沉积,系膜细胞增加、系膜基质增多、球囊粘连、血管袢闭塞、肾小球硬化、肾小管萎缩与间质纤维化等等,都是肾脏局部瘀血证,现代医学研究也支持血瘀在IgAN 发病机制中的重要作用自身免疫反应和血凝障碍是IgA 肾病发病机制中的两个重要因素。患者的粘膜免疫屏障减弱,或机体对免疫复合物的清除能力减低,或IgA 产生的调节紊乱,出现免疫功能异常,大分子的IgA 免疫复合物( IgA2IC) 在肾脏组织堆积,激活补体及凝血纤溶障碍,血小板生长因子(PDGF) 、白细胞介素26 ( IL6) 等细胞因子及炎症介质造成肾小球的损害,患者体内存在血液高凝,高粘状态,血液流变性异常,肾脏微循环内微小血栓形成,肾脏微循环障碍,这些病变可使肾组织进一步遭受破坏,肾功能产生进行性的损害[3 ,4 ] 。
综上可见, IgA 肾病围绕肾的虚、瘀、热、湿的消长而变化,其临床表现往往虚实夹杂互见,病程缠绵难治,部分病人进而最终出现肾衰竭。所以调节肾的阴阳平衡,以扶助正气辅以活血化瘀祛除湿浊以除邪,截断病邪的进展,扭转病势获得转机向愈,是治疗IgA 肾病的关键所在。
2 对病理表现与分型的认识
IgA 肾病临床及肾病理表现呈多样性和多变性,从单纯性镜下血尿、肉眼血尿、肾炎综合征、肾病综合征到急、慢性肾功能衰竭,均可在IgA 肾病患者中见到;其光镜下的病理损害类型可呈多样性,从肾小球轻微病变、节段坏死病变伴新月体形成、局灶或球性硬化伴透明样变,直至膜增殖性或弥漫增殖性改变,包罗了各种肾炎的所有病理学改变。Lee SMK 分级系统定义了每一分级中肾小球和肾小管间质的损害程度。将IgA 肾病分为1 —5 级。IgA 肾病临床类型与病理分级间未发现有相关性,但近年来的进一步研究,发现IgA肾病中医辨证分型与病理类型有显著的相关性。
211 体征与辨证相结合:罗氏[5 ] 的研究表明本病IgA肾病肉眼血尿与中医辨证的阴虚证型关系最大;如单纯出现水肿、蛋白尿,则与阳虚证型关系密切。而腰痛则无论阴虚、阳虚或阴阳两虚均可出现。若病情发展由单纯血尿并见水肿,则表明病机上有可能呈现阴虚至阴阳两虚的转化过程,提示治疗血尿过程中,采用清热凉血养阴应注意顾护阳气。若由单纯水肿、蛋白尿进一步并见血尿,则表明病机上有可能呈现阳虚至阴阳两虚的转化过程,提示治疗水肿、蛋白尿过程中,采用温阳利水应注意顾护阴气。
212 肾脏病理与辨证相结合:孙建实等[6 ] 对409 例病理诊断为IgA 肾病患者一研究后认为: ①肾组织内炎症介质浸润的病理改变表现在中医症状上以外邪症状、内郁症状为主; ②肾组织内组织增生的病理改变表现在中医症状上以内郁症状为主; ③肾组织内组织硬化的病理改变表现中医症状上以正虚症状为主。陈香美[7 ] 等分析286 例IgA 肾病中医辨证分型与病理关系,结果显示:脾肺气虚、气阴两虚证病理变化较轻,肝肾阴虚证病理变化较重,脾肾阳虚证病理变化最重。脾肾阳虚证球性硬化比率明显高于脾肺气虚、气阴两虚及肝肾阴虚证。这一结果提示,中医临床辨证分型对推测肾脏病理改变程度有一定的参考价值。
213 免疫病理与辨证相结合:朱斌[8 ] 等就IgA 肾病免疫病理与中医辨证分型的关系进行探讨,结果表明:以IgA + C3 沉积的患者其中医辨证常表现为阴虚型,从现代医学来看,此类病人常伴有明显阵发性血尿,或伴高血压;以IgA + IgM + C3 沉积的患者其中医辨证常表现为气虚型,从现代医学来看,此类病人常伴有较多蛋白尿、浮肿;至于以IgA + IgM+ IgG+ C3 和IgA + IgG+ C3沉积的IgA 肾病患者其临床中医辨证为气阴两虚型。
3 治疗
目前认为, IgA 肾病肾功能正常,蛋白尿水平<015gPd ,血压正常且肾穿刺证实肾脏病理改变为轻微或轻度者可进行随访观察;当患者出现高血压、蛋白尿水平升高、肾功能下降或病理改变加重适应给予积极治疗,以延缓IgA 肾病的进展。常用的治疗方法包括:血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I) ,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB) 、糖皮质激素、免疫抑制剂、鱼油、抗凝、抗血小板聚集及促纤溶药、以及扁桃体摘除术。中重度IgA 肾病患者临床上依然缺乏有效的治疗手段,由于西医IgA 肾病的发病机制不明确,故目前无特殊有效治疗。中医学对该病病因、病机及治疗的认识颇丰,又有得天独厚的中药资源,中药以其疗效好,副作用少或无副作用的优势越来越受到世人的关注。实验室研究证实,有些中药对IgA 肾病具有抗炎、调节免疫、抑制肾小球系膜细胞增生和细胞外基质积聚,抗肾纤维化以及降脂、抗凝、抗氧化诸作用,展现了中草药及中西医结合治疗本病的可能。张德雄[9 ] 根据近年国内外关于IgA 肾病的文献资料分析,运用中医辨证治疗或单方单药治疗IgA 肾病,其总有效率在74 % —100 % ,表明中医药在治疗IgA 肾病的领域里有着极其广阔的发展前景。
311 基本原则:对于本病的治疗,根据在所有发病者中,有血尿的占大多数从临床症状看目前主要从血尿论治,采用辨证论治、辨病论治、单方验方治疗。在辨证论治方面,由于种种原因,辨证分型存在很大差异,如聂氏[10 ] 根据IgA 肾病血尿在病程中的特点将其分为两期(急性发作期和慢性迁延期) 8 型(肺胃风热、心火炽盛,肠胃湿热,膀胱湿热;脾肾气阴两虚,肝肾阴虚,脾肾气虚,脾肾阳虚) ;刘宝厚[11 ] 教授将IgA 肾病分为湿热伤络、阴虚内热、下焦湿热三型;张琪[12 ,13 ] 教授通过详审病因、明辨病机、洞察证候的演变设立IgA 肾病血尿八法(清热利湿解毒止血、疏风清热利湿解毒、泄热逐瘀凉血止血、益气阴利湿热止血、滋阴补肾降火、温肾清热利湿止血、健脾补肾益气摄血) 。但总的趋势是以正虚邪实为纲进行分型论治。以标实为主者,突出清热解毒利湿及活血化瘀,配合凉血止血。临床常用方有银蒲玄麦甘桔汤、滋肾化瘀清利汤加味,滋肾解毒汤加味、利咽汤清热解毒,四妙散清热利湿,桃红四物汤活血化瘀。本虚为主者重在培补脾肾,益气养阴,伍以凉血止血。补益脾肾用无比山药丸、六味地黄汤、一至丸、参苓白术散,益气养阴常用参芪地黄汤,益气摄血多用归脾汤,滋阴凉血止血选用知柏地黄汤、茜根散等。长期尿血的患者,精血暗耗,脾肾不足,属虚证尿血,只要辨证准确,就要坚持守方,另外,有的病人可由于病深日久,阳气不定,常反复出现上呼吸道感染而加重病情。对于这类病人不必拘泥于“温药动血”“, 出血忌桂附”之说,可适当加入黄芪、附片、红参、仙茅、黑姜、艾叶、仙灵脾之类,既固表防寒,又温摄止血。
312 现代研究:根据对动物性肾炎的疗效探讨表明,当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、益母草等活血化瘀中药,具有改善肾脏血液循环,促进纤维组织的吸收等作用,对本病的治疗可重复性强;黄芪60g ,当归12g 煎剂,每日一剂,能促进肝脏合成蛋白质增加,改善低蛋白血症,同时现代医学证明,黄芪、当归中分别含有黄芪皂甙甲和阿魏酸钠等成分具有抑制脂质过氧化反应的作用[14 ,15 ]可以改善猕猴血清及肾脏组织匀浆中脂质过氧化物丙二醛(MDA) ,氧化修饰低密度脂蛋白(OX2LDL)和超氧化物歧化酶(SOD) 活性,有效防止及延缓肾脏老化,为中药益肾改善肾功能提供了理论基础[16 ,17 ] ;对扶正固本中药薄盖灵芝实验证明,有调节免疫系统的功能,对IgA 肾病病变程度有一定的改善作用,临证运用有较好的疗效;单味药参三七应用甚广,特别对肉眼血尿者,单用或配用于辨证方中效果尤佳。它具有祛瘀止血,消肿止痛之功效,并有止血不留瘀,祛瘀不伤正之长。实验研究该药低浓度对血管又收缩作用,高浓度可扩张血管,能升高血小板,促进血液凝固等,改善病变状态,促进IgA 肾病向愈。
4 结语
在IgA 肾病的遣方用药中经方、古方及临床经验方、基础方用之甚多,临床报道亦不少,在治疗中取得良好的效果,但对于IgA 肾病的治疗,现代中医至今仍未有一个统一的辩证分型标准及治疗、疗效判定标准,其治疗效果自然让人难以尽信,而且大多数医家的辨治仍以临床经验为主,根据各自习惯选方用药,虽然有些方剂介绍的有效率达80 % —90 %以上,但以自拟方为主,值得推广运用的很少,故目前首要问题是加强中西医结合治疗IgA 肾病的系统方案的研究,提高临床疗效,规范IgA 肾病中医分型标准;其次是尽早筛选出治疗IgA 肾病的有效方药,探究中药复方和拆方,开发出有效新药。同时加强辨证论治的系统化和标准化研究,规范疗效标准和加强临床治疗的大样本的前瞻性研究,从文献报道可见,大多数报道属回顾性研究,且样本量较小,因此,今后需加强临床研究尤其是前瞻性研究,扩大临床研究的样本数量,为提高临床疗效开辟更广阔的道路。不能忽视加强实验研究,目前对IgA肾病的辨证论治多集中于临床研究,尚缺乏属于中医不同证型的IgA 的动物模型的研究,因此,加强证的模型的研究,有利于发掘出更为有效的中药单方P复方,为临床研究提出依据。