抗菌药物的合理应用

抗生素的应用是临床医生的一个重要武器,抗感染治疗应是临床医生任重道远的难题,
一、抗菌药物临床应用的原则:
1、在临床感染诊断的基础上预测致病菌,根据致病菌的种类,对药物的敏感性进行经验治疗。
2、选择抗菌药物,要考虑药物的抗菌范围,临床疗效,细菌有无耐药性,不良反应等综合因素。
3、抗菌药物主要针对细菌感染,故病毒感染和不明原因的发热,不应滥用抗菌药物。
4、应根据患者生理特点和病理特性,而调整用药,如小儿用药或癫痫用药都要考虑进去,必要时应进行血药浓度监测,如掌握抗菌药物的药代动力学(PK/PD)。
5、皮肤、黏膜等局部应用抗菌药物应尽量避免。
6、掌握降阶梯治疗的原则(严重的感染开始治疗时要选择广谱抗菌药物,覆盖面大,重炮猛击并防止产生耐药菌)。
7、抗菌药物预防治疗应严格掌握适应症。
二、如何掌握抗菌药物的联合应用:
(一)原则:
1、一般用于病原菌未明的严重感染或混合感染。
2、多选择二联,必要时用三联,四联、五联即无必要,也增加药物的毒性及患者的负担。
3、常选择一种是对细菌高效敏感的药物,另一种应是中敏或低敏的。4、长期用药或细菌极易产生耐药菌时应联合用药。
5、为减少每种药量,减少毒副作用而联合
(二)联合用药方案:
1、青霉素类、头孢菌素类联合氨基糖苷类。
2、青霉素类、头孢菌素类联合大环内酯类。
3、青霉素类、头孢菌素类联合喹诺酮类。
4、喹诺酮类联合大环内酯类。
5、以上各种药物联合抗真菌药物。
三、抗菌药物预防用药原则:
(一)原则:
1、要权衡抗菌药物的预防效果一般针对某种可能发生的感染对药物敏感的细菌,如高危感染因素(高龄、体弱、营养不良、糖尿病、免疫功能低下者)。
2、选择性手术进行单药物预防(开颅术、心脏大血管术、人工关节置换术、脏器移植术等)。
3、术前、术后抗生素的应用决不能替代严格的消毒隔离等措施。
(二)常规抗菌药物作为预防疗法的范围:
1、预防A组溶血性链球菌感染:如风湿热、肾炎、猩红热、链球菌感染综合症;
2、从事某些特殊传染病工作或实验室人员如:布氏杆菌病、鼠疫、疟疾等;
3、旅游者腹泻预防产毒大肠杆菌感染;
4、腹部、心肺手术前短期用药;
5、不明原因的昏迷、哮喘持续状态、ICU病人;
6、流行性脑脊髓膜炎流行时的接触者。
四、小儿用药特点
1、小儿时期新陈代谢谢旺盛,药物在体内吸收、分布、代谢谢和排泄过程比成人快;
2、小儿时期体液与体重比例较成人为大,水盐转换率快、极易造成水和电解质调节失衡、影响抗菌药物的吸收和代谢谢。
3、小儿消化、血液系统、肝、肾功能皆不完善,发生药物不良反应和中毒机会比成人高。
4、小儿免疫系统发育不完善、极易发生营养紊乱性疾病、影响对药物代谢谢的耐受能力;
5、新生儿特别是未成熟儿,由于各种系统均功能低下,抗菌药物会干扰体内代谢谢引起其他并发症。
五、老年人合理用药的建议
1、抗菌药的疗程易短不易长
2、尽量选用日用1-2次的药物
3、密切观察临床表现,定期检测肝、肾功能,及时减量、停药或更换其他药物
4、血浆白蛋白的含量随着年龄的增加而降低直接影响药物的蛋白结合率,使游离药物浓度升高作用增强
5、使蛋白结合率较高的药物之间产生相互作用,如苯二氮卓类药物(抗焦虑药,镇静催眠如三唑仑)、华法林、氯丙嗪
6、喹诺酮类:AUC增加(胃肠道运动减慢T1/2延长)肾功能降低
7、氨基糖苷类:T1/2延长(肾小球滤过率降低)
8、庆大酶素:T1/2年轻人为1.5h,老年人为3-4 h
9、肾调节功能和酸碱代偿能力较差时头孢菌素类、氨基糖苷类抗生素,重金属盐类等药物易造成肾功能损害
10、按照最大疗效和最小不良反映的原则选择最佳治疗方案,50岁以上平均每增加1岁,剂量减少1%
六、抗菌药物的作用机理
1、干扰细菌细胞壁的合成如:青霉素类、头孢菌素类万古酶素等
2、影响细菌细胞内蛋白质的合成:磺胺类、氨基糖苷类、大环内酯类
3、影响细菌细胞内核酸的合成:抗肿瘤类抗生素阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素、利福平
4、干扰和拮抗细菌体内叶酸代谢谢:磺胺类、异烟肼、PAS
5、使细菌细胞膜的通透性增加:抗真菌类药物如两性霉素B

抗生素进展与耐药
一、 ß-内酰胺类抗生素进展
1、酰脲类青霉素:氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素、美洛西林、阿洛西林
2、ß-内酰胺酶抑制剂:青酶烷砜(Sulbactam)、棒酸(Clavulanate)他唑巴坦
3、复方制剂:舒氨新(Sulbactam/Ampicillin)、优立新、安美叮(Augmrntin)(阿莫西林/棒酸)同华药安灭菌、特美叮(Timentin)(替卡西林/棒酸)、舒普深(Sulperazon)(头孢哌酮/舒巴坦)、氧哌嗪青(哌拉西林)/他唑巴坦(如联邦他唑仙、特治星、安迪泰)、阿莫西林/舒巴坦如来切利、欣安林(安苄/舒巴坦)
由抗葡萄球菌的青霉素进展为具有抗Gˉ如抗假单胞的青霉素的药物常用抗葡萄球菌的青霉素如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和甲氧西林
氨苄西林、阿莫西林具有某些抑制Gˉ杆菌的作用,但对假单胞菌无效并可为金葡菌ß-内酰胺酶分解
酰脲类青霉素:哌拉西林(氧哌嗪青霉素)、呋苄西林、替卡西林、磺苄西林、苯唑西林、羧苄西林,具有氨苄西林的性质,并具有抗Gˉ(假单胞菌属的作用)
1、 细菌对ß-内酰胺类抗生素耐药的机制:
ß-内酰胺类抗生素耐药发挥杀菌作用,必须要穿过细菌的细胞壁,避开或抵抗ß-内酰胺酶的水解作用,最后必须对细胞的靶蛋白(PBPs)有很好的亲和力。〔细菌内膜上都有ß-内酰胺抗生素作用靶位,称青霉素结合蛋白(PBPs)〕
2、 耐药性产生的原因:
(1)药物不能穿透到细菌细胞中(占12%)
(2)细菌产生的各种酶[青霉素酶、头孢菌素酶、氨基糖苷灭活酶、金属酶、氯霉素乙酰转移酶、超广谱抑制酶(ESBL)]在药物分子打到靶位以前就将其水解,使抗生素失效。(占80%)
(3)细菌靶蛋白(PSPs)的改变(占8%)
(4)主动泵出机制
(5)生物膜的形成
¬58株铜绿假单胞菌对12种抗生素耐药性
抗生素 R% I% S%
舒普深 10.3 11.4 78.3
泰能 12.1 11.0 76.9
氧氟沙星 10.3 26.6 63.1
庆大霉素 46.6 43.1 10.3
阿米卡星 36.2 48.3 15.5
妥布霉素 46.5 17.3 36.2
先锋必 50.0 20.7 29.3
头孢他啶 50.0 17.2 32.8
头孢三嗪 59.0 20.7 20.3
哌拉西林 62.4 13.8 23.8
头孢塞圬 89.7 10.8 0.0
特美叮 98.3 1.7 0.0

引起呼吸道感染的58株铜绿假单胞菌对12种抗生素的平均耐药性率为47.6%。
 对哌拉西林、头孢塞肟、替卡西林/棒酸、特美叮的耐药性率最低在62.4%以上。
 5种以上耐药菌占70.7%。
 58株中产ß-内酰胺酶菌株占63.8%
6、超广谱ß-内酰胺酶的特点:
当前临床抗感染领域面临的重要课题之一,各国、地区、医院、科室日益严重。常导致局部地区的爆发和流行,1983年德国首次发现耐头孢塞圬,克雷白杆菌、并证实该菌产生了一种新型ß-内酰胺酶,命名为超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs),该酶一旦产生难以消除(细菌细胞内质粒介导播散快威胁大易爆发流行),产超广谱ß-内酰胺酶的致病菌常伴随对其他类抗生素交叉耐药。
7、一旦怀疑对第三代头孢菌素耐药的致病菌产生了超广谱ß-内酰胺酶,可选用品种如下:
(1)头霉菌素:头孢西丁,头孢美唑钠,头孢米诺(该类药易耐药疗效一般)
(2)第四代头孢:可解决一定问题(头孢吡肟)
(3)碳青烯类:效果满意,但价格昂贵
(4)氨基糖苷类:存在明显交叉耐药
(5)氟喹诺酮类:存在明显交叉耐药,大肠杆菌对其耐药日益严重
(6)第四代喹诺酮:莫西沙星(拜复乐)
(7)复方制剂:舒普深及国产舒普深类

常用的抗生素药物
一、 ß-内酰胺类抗生素
1、青霉素类:青霉素、氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、美洛西林、阿洛西林及其加酶的复方制剂等
2、头孢菌素类:
(1)一代头孢菌素类:头孢唑啉
(2)二代头孢菌素类:头孢呋辛、头孢美唑
(3)三代头孢菌素类:头孢他啶、头孢曲松、头孢塞肟及其加酶的复方制剂等(头孢哌酮/舒巴坦)
(4)四代头孢菌素类:(头孢吡肟)
3、不良反映:
(1)过敏反映
(2)胃肠道反映和菌群失调
(3)肝、肾与造血系统的毒性
(4)凝血功能障碍
二、大环内酯类抗生素
1、罗红霉素(Roxithromycin)
2、阿奇霉素(Azithromycin)常用的奇仙、欣匹特、维路得
3、甲红霉素(Clarithionycin)(克拉霉素)
4、琥乙红霉素(Erythromycin)(利君沙)
均适用于青霉素类药物过敏的及耐药的患者
三、氨基糖苷类抗生素
1、阿米卡星(Amikacin)(丁胺卡钠)
2、妥布霉素(Tobramycin)
3、西索霉素(Sisomicin)
4、奈替米星((Netilmicin)(力确类/立克菌星)
5、依替米星(Etimicin)(爱大)
四、喹诺酮类抗菌药物:
喹诺酮类又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是一类较新的合成抗菌药物,最早发现于1949年,当时从植物中分离出一种生物碱。1960年实验证明具有强力抗菌作用。1963年应用于临床。
1、喹诺酮类药物的作用机制:
抑制细菌细胞的脱氧核糖核酸旋转酶的亚单位。从而抑制了旋转酶的功能,干扰了细菌的复制,转录和修复重组,使细菌无法正常传代而被抑制,导致细菌死亡
2、喹诺酮类药物的发展史:
阶段品种 作用特点
第一代 萘啶酸 对Gˉ因毒性较大现已少用
第二代 吡哌酸 少用
第三代氧氟沙星 对Gˉ效率较强,毒性降低,用于各系统感染的治疗
环丙沙星同上
左氧氟沙星同上
斯帕沙星 同上
格帕沙星 同上
第四代 加替沙星 易引起心脏的Q-T间期延长和血糖血钾改变
莫西沙星 在三代的基础上增加了对G+和厌氧菌的抗菌活性
3、作用特点:
(1)广谱:尤其是四代喹诺酮对Gˉ、G+、厌氧菌均有作用
(2)吸收好:迅速达到较高的血药浓度
(3)组织分布广:并能进入前列腺、肺泡等
(4)用途广:呼吸道、消化道、泌尿道等各种感染
(5)疗效高:对细菌细胞有强渗透作用、良好的杀菌作用
(6)可合并用药:与其他抗菌素无交叉耐药
(7)安全:不良反映较少
(8)剂型较多:口服、静脉、外用等,使用方便无需做皮试,口服不受食物影响,价格相对适中。
4、临床应用
(1)呼吸道感染(呼吸喹诺酮)
(2)肠道、胆道感染
(3)泌尿道感染
(4)皮肤软组织感染
(5)五官科感染
(6)骨髓炎、化脓性关节炎
(7)子宫内感染(子宫颈感染、子宫附件感染)
5、总结:
30余年来,已合成的喹诺酮类化合物进10万个而批准投产上市作为抗感染药物的只有20多个品种。
在人类与细菌的斗争中,几乎每10年就有1个新的抗菌素问世。80-90年代喹诺酮类发展尤为迅速,临床应用的也较多,所以容易被滥用。我国因喹诺酮类药物不用做皮试,价格相对便宜,滥用更多,所以耐药性也在增加,第四代喹诺酮莫西沙星的出现给临床用药提供更好的选择。
五、多肽类抗生素
1、去甲万古霉素(Norvancomycin)为窄谱抗生素,临床主要用于耐甲氧西林的金葡菌引起的严重感染,仅限于静脉给药
2、万古霉素(Vancocin)(稳可信)
3、替考拉宁(Teicoplanin)
替考拉宁是近年来上市的窄谱的糖肽类抗生素,对大多数葡萄球菌、链球菌、肠球菌和梭菌等G+等具有抗菌活性,但对Gˉ无活性。目前是治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染的首选药物,也是疗效肯定的药物。其体外抗菌活性和抗菌谱与万古霉素相当,但由于其自身结构和药代动力学特点,用于治疗严重感染和混合感染其安全性高,不良事件发生率低于万古霉素,很少引起“红人”综合症,与氨基糖苷类药物合用肾毒性比较少。“红人”综合症的表现包括皮肤红斑、瘙痒、躯干上部发红,有时伴有低血压。
用法:400mg,iv或静点,或im,2/日。后400mg,1/日。其药代动力学,半衰期长,使用方便。
4、粘菌素(Polymycin E)
六、林可霉素类抗生素
1、对G+及厌氧菌有抗菌活性
林可霉素(Lincomycin)抗菌谱同红霉素但疗效略低于红霉素
克林霉素(Clindamycin)抗菌谱同上但胃肠道反映及腹泻较林可霉素少(福德)(莱美特宁)
七、四环素类抗生素
目前临床验证的有米诺环素(强力四环素,主要应用于衣原体、支原体、立克次体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病的治疗
八、氯霉素类抗菌素(抑制骨髓)
九、磺胺类抗菌药物
十、抗真菌药物
近年来,深部真菌感染越来越受到医学界的重视,抗真菌感染的药物也相继上市:
1、两性霉素B,抗菌谱广、廉价,但其不良反映太多,很多病人因难以耐受而终止治疗,并且需要爬坡治疗,起效较慢。两性霉素B脂质体有进口及国产两种,其副作用较小,但价钱贵。
锋克松(国产两性霉素B脂质体):10mg(240),
第一天0.1 mg/kg/d,用注射用水稀释至5%+糖500ml静点<30滴/分;
第二天0.25-0.5 mg/kg/d。至1-3 mg/kg/d浓度≤0.15 mg/m黑布避光,总计量1.5g(不能用NS)
上海经验:第一天20 mg
第二天50 mg
第三天70 mg,以后100 mg/ d(避光输入)。
副作用:低血钾,不能鞘内给药。
一般5%+糖500ml
两性霉素B脂质体100 mg/
琥珀酸氢化考的松50 mg 输入6h--10h(安全)
(或氟美松2-5 mg),
用药前可给解热阵痛药和抗组胺药如吲哚美辛和异丙嗪
药物相互作用:
(1)与抗肿瘤药物同时使用能增加肾毒性,支气管痉挛和低血压的可能。
(2)与皮质类固醇和促皮质素(ACTH)同时使用可能降低血钾并导致心功能异常。
(3)与氟胞嘧啶同时使用可能增加氟胞嘧啶的毒性,降低肾排泄率所致。
(4)其他对肾有毒性的药物如:氨基糖苷类、卷曲霉素、多粘菌素、万古霉素同时使用可增加肾毒性。
不良反映:寒战、发热、头疼、恶心、呕吐、血管炎、低血钾、肝损伤、BUN增加、其他等。
2、氟康唑:经济但抗菌谱窄,且耐药菌日益增多,不良反映重。
3、伊曲康唑:针剂价格较贵(每支1100元),口服吸收不好,不良反应较重,不能通过血脑屏障。
4、伏立康唑:是新一代三唑类广谱抗真菌药。国产伏立康唑片(莱立康)和国产伏立康唑粉针(汇邦灵)相继上市,填补了国内空白,降低了医疗费用。进口伏立康唑每支200mg,1473元比国产高86%。进口口服的伏立康唑(威凡)200 mg,496.60元,比国产高37%。
本品可以通过血脑屏障,在脑组织中达到治疗浓度,用于中枢神经系统曲霉菌、新生隐球菌感染,对几乎所有的念珠菌敏感、对氟康唑、伊曲康唑治疗失败的侵袭性真菌感染仍然有效。本品吸收良好、生物利用度达96%,片剂可以与针剂互换或序贯治疗。
对念珠菌,尤其是氟康唑,伊曲康唑效果较差的克柔念珠菌和光滑念珠菌,也有很好的效果。
对足放线菌和镰刀菌感染有效。
5、卡铂芬净(科赛斯):半合成的多肽类抗真菌药,属棘白菌素类。
抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属,对肺孢子菌有抗菌活性。
第一天用70 mg,以后50 mg/天
6、氟胞嘧啶属抑菌剂,对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用,其他真菌则多耐药。