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PTEN是一种多功能的磷酸酯酶,主要有以下功能[3]:①参与胚胎的正常发育[4]; ②通过G1期阻滞或诱导细胞凋亡机制,抑制细胞生长;③抑制端粒酶的活性;④抑制细胞的迁移、铺展和局部黏附。许多研究显示,PTEN基因的缺失、突变或表达产物的失活,影响肺癌的发生、发展。Kohno等[5]检测了40株肺癌细胞系,发现15株小细胞肺癌中6株发生了PTEN DNA纯合性丢失,25株非小细胞肺癌中2株发生了PTEN DNA纯合性丢失,2株有无活性突变和错义突变,小细胞肺癌的PTEN失表达率似乎高于非小细胞肺癌,说明PTEN在肺癌的发生、发展中作为一个抑癌基因发挥作用。且有研究显示,PTEN蛋白表达水平的高低与患者的病理分级及预后有关,患者预后越差,恶性度越高,PTEN蛋白水平越低。提示PTEN可能参与了肺癌的发生、发展及浸润和转移。
本研究结果显示,肺癌组织中PTEN基因的蛋白表达主要分布于癌细胞质,核膜上也有着色,而且正常肺组织较肺癌组织着色明显增强。这与Hager等[6]对肾细胞癌的相关研究相似。尽管不同年龄、性别患者的PTEN基因的蛋白表达不同,但差异甚微,提示PTEN基因的表达与患者的年龄、性别无关。实验中,肺癌组织PTEN基因的蛋白表达阳性率为50%,正常肺组织PTEN基因的蛋白表达阳性率为93.27%,肺癌组织PTEN基因的蛋白表达显著低于正常肺组织,认为原发性支气管肺癌中PTEN基因的蛋白表达下调,提示PTEN基因的蛋白表达缺失在肺癌的发生中可能起重要作用。但Hosoya等[7]报道PTEN基因的突变率只有13.30%,远远低于本实验检测到的PTEN基因的蛋白表达缺失率(由阳性率计算)50%。其原因可能是:①影响PTEN基因的蛋白表达的因素很多,如PTEN基因的纯和性丢失或突变、PTEN基因的杂合性丢失、PTEN基因启动子的甲基化、非翻译区的微小病变等均可导致该基因的低表达或不表达;②在PTEN基因复制、转录、翻译以及翻译后修饰的水平也可发生PTEN基因的低表达或不表达。
目前的一些研究结果提示,PTEN基因的变异与肺癌的不同病理类型有关[8-9]。Zhang等[10]研究显示,PTEN在小细胞肺癌中的缺失率达44%,高于非小细胞肺癌(24%),提示PTEN的缺失在肺癌,尤其是小细胞肺癌的发生发展中起一定作用。本研究显示PTEN基因蛋白表达在非小细胞肺癌中的阳性率明显高于小细胞肺癌中的表达阳性率(鳞癌60.87%、腺癌55.00%、小细胞癌23.08%),说明PTEN基因的表达与肿瘤的组织类型密切相关,尤其在小细胞肺癌中可能发挥重要作用。
关于PTEN基因与肺癌病理分级,临床分期的关系,国内外报道不多。Sano等[11]研究发现PTEN基因表达水平的高低与神经胶质瘤患者的病理分级相关,PTEN基因表达水平越低,说明肿瘤的恶性程度越高,临床分期越晚,预后也就越差。本实验结果也显示分化不良的肺癌PTEN基因的蛋白表达阳性率低于分化良好和中等分化者,且临床分期越晚,PTEN基因的蛋白阳性表达率也越低,提示PTEN基因表达与肿瘤的恶性程度、临床分期密切相关,表达水平越低,临床分期越晚,肿瘤的恶性程度越高。
Salvesen等[12]报道子宫内膜癌PTEN启动子甲基化患者很容易发生淋巴结转移。本实验也显示有淋巴结转移的肺癌患者PTEN基因的蛋白表达明显低于无淋巴结转移者,提示PTEN基因的低表达与淋巴结转移有关,表达阳性率越低,越容易发生淋巴结转移。这可能是因为PTEN基因低表达的肺癌患者失去了PTEN对FAK介导的细胞浸润、转移和生长的抑制作用,从而发生淋巴结转移。
PTEN基因的蛋白在肺癌组织中的表达较正常肺组织中的表达有所降低,说明PTEN基因的低表达可能在肺癌的发生发展过程中起重要作用。该基因的表达与肺癌患者的年龄、性别无关,而与肺癌的病理类型、组织的分化程度、临床分期、以及有无淋巴结转移密切相关,表明PTEN基因可能作为判断肺癌病情严重程度及预后的指标,也可作为基因治疗的靶基因。这为今后肺癌的诊断及治疗提供新的思路。
【参考文献】
[1]Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, et al. Identification of a candidate tumor suppressor gene MMAC1 at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers [J]. Nat Genet, 1997, 15(4):356-358.
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[10]张蕾,刘彤华,刘鸿瑞,等. PTEN/MMAC1/TEP1在肺癌中的丢失和失活 [J]. 中华病型学杂志, 2000, 29(2):85-88.
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